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心血管病学学术中心

【关注ACC2017】FOURIER试验能否成为胆固醇理论的终极证据?

发布者:郭艺芳心前沿微信公号 发布时间:2017-2-8

1994年4S研究结果公布以来,数十项应用他汀进行的随机化临床试验有力证实,在高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)及其高危人群中,应用他汀类药物治疗可以显著降低全因死亡率以及心血管事件风险,并因此而奠定了他汀在ASCVD防治中的核心地位。然而,由于降胆固醇临床获益的证据主要来自于他汀治疗试验,近年来围绕“他汀是硬道理”还是“降胆固醇是硬道理”的争议一直不绝于耳。持前一种观点的学者认为除显著降低胆固醇外,他汀类药物还具有抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮功能等多效性,这是非他汀类药物所不能比拟的;持后一种观点的学者则认为胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分,没有胆固醇就没有动脉粥样硬化病变,也就没有ASCVD,因此无论用何种手段,只要将胆固醇显著而安全地降到足够低的水平就可以带来临床获益。这固然是一场学术争议,但背后也隐含着巨大商业利益。若最终证实“他汀是硬道理”,他汀一枝独秀的局面将会继续,大剂量高强度他汀治疗理念则会占据上风;若“降胆固醇是硬道理”得以最终证实,则会出现他汀与非他汀类药物共同争夺防治ASCVD市场的局面。

先后于2010年与2014年公布的SHARP研究与IMPROVE-IT研究提示,在他汀治疗基础上联合依折麦布可使患者更多获益,为“降胆固醇是硬道理”增添了一枚砝码。然而由于所纳入受试者特征与研究设计等方面所固有的局限性,加之研究数量远少于他汀治疗试验,仅凭这两项研究尚不足以推翻“他汀是硬道理”的理念。并且,即便今后再有若干项关于依折麦布的临床试验均得到阳性结论,也许会有学者认为“他汀与依折麦布是硬道理”,而降胆固醇不是。因此,我们或许需要第三种乃至更多种降胆固醇药物的临床研究论证这一问题。新近发表的一项系统回顾与荟萃分析表明(JAMA 2016;316:1289),无论应用他汀类药物或非他汀降胆固醇治疗(如饮食干预、回肠旁路手术、胆酸隔置剂、胆固醇吸收抑制剂),LDL-C每降低1mmol/L,不良心血管终点事件风险分别降低23%与25%,这一结果再次证实降胆固醇是硬道理。但由于所纳入研究的局限性,仍难以将现有争议盖棺定论。在此背景下,FOURIER试验或许将成为钉在棺材上的最后一颗钉子或压死骆驼的最后一根稻草。

自从2013年OSLER研究证实在标准治疗基础上加用evolocumab可以使LDL-C进一步降低52%以后,陆续公布的GAUSS-2、LAPLACE-2、TESLA、RUTHERFORD-2、DESCARTES、MENDEL-2等研究进一步证实evolocumab具有强大的降胆固醇作用以及良好的安全性和耐受性。2015年ACC年会期间揭晓了OSLER研究受试者延长期随访结果。该研究采用开放标签设计,共纳入参加2期与3期evolocumab临床试验的4465例患者,均予以标准化常规治疗,在此基础上按照2∶1的比例随机纳入evolocumab(2976例)或安慰剂(1489例)治疗组。evolocumab组患者接受每2周一次evolocumab 140 mg皮下注射或420 mg每月1次皮下注射。平均随访11.1个月。主要终点为由死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉血运重建、卒中、短暂脑缺血发作和慢性心力衰竭住院所组成的复合终点。随访结束时,evolocumab较安慰剂组受试者LDL-C水平多降低73 mg/dl(差幅约61%)(P <0.001),LDL-C降至<70 mg/dl者的比例分别为73.6%与3.8%(P<0.0001),两组主要终点事件发生率分别为0.95%与2.18%(P=0.003)。两组间不良事件发生率无差异。OSLER研究的延长期随访结果令人振奋。该研究的意义不仅在于为evolocumab以及其他PCSK9抑制剂的临床应用展示了良好的前景,更为重要的是再一次论证了胆固醇理论。当然,作为一项临床终点试验,OSLER试验(开放标签))的延长期研究同样存在一定的局限性,仍需要更大规模、设计严谨的随机化对照试验进一步探讨evolocumab以及其他PCSK9抑制剂的确切疗效,特别是对心血管病及其高危人群远期心血管硬终点事件的影响。

在此背景下,即将公布的FOURIER试验结果将成为检验“胆固醇理论”的关键证据。该研究共纳入27564例受试者,纳入标准包括:年龄40-85岁,具有明确的心血管病史,空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L,空腹甘油三酯≤4.5mmol/L。全部患者均接受有效剂量的他汀(≥20mg的阿托伐他汀或等同强度的其它他汀)。将受试者随机分为两组,一组予以evolocumab每两周或每月一次,另一组予以安慰剂治疗。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建。随访时间约5年。若本研究得到阳性结果,应可作为“胆固醇理论”的终极证据。结合此前一系列研究结果,可以认为无论采用非药物或药物手段、无论采用他汀或非他汀药物治疗,只要显著降低胆固醇就能产生临床获益。然而,若FOURIER试验结果为阴性(个人推测这种可能性较小),将使得两种理念之争变得更为复杂,甚至会殃及依折麦布的临床地位。正因如此,FOURIER研究结论显得至关重要,很可能成为近年来血脂异常防治领域最为关键的随机化临床研究之一。

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来源: 郭艺芳心前沿微信公号

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