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心血管病学学术中心

钟久昌:高血压肾脏损害新标志物Nephrin因子

NEPHRIN: A NOVEL HYPERTENSION TOD MARKER

发布者:《门诊》杂志 发布时间:2016-12-14

上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海高血压研究所 钟久昌

高血压肾损害是导致慢性肾功能不全和终末期肾病(ESRD)的主要原因之一。作为一种遗传因素与环境因素共同作用的心血管综合征,高血压的病因较为复杂,吸烟、肥胖、胰岛素抵抗以及肾素-血管紧张-醛固酮系统(RAAS)的过度激活等都与之密切相关。谈到血压调控不得不提到肾脏,肾脏既是血压调节的重要器官,同时也是高血压靶器官损害的主要部位。一方面肾脏可通过改变水盐代谢的调节以及分泌的某些生物活性物质,如血管紧张素Ⅱ,升压素等其他RAAS系统的相关物质,对血压调控起主要作用;另外一方面高血压一旦形成,长期的血压增高可导致肾脏结构功能的损伤,进而导致肾实质性缺血和肾小管萎缩,最终出现功能和结构的改变。

一、 高血压与肾脏疾病

《中国心血管病报告2015》数据显示,我国高血压患病率处于持续上升阶段,高血压等心血管疾病已成为我国城乡居民总死亡原因的首位。目前我国高血压患者达2.7亿,意味着每五个成年人中就有一个人患有高血压,而且20%到40%的高血压患者并伴有肾脏损害。根据我国几个城市的调查报告显示[1],慢性肾脏疾病(CKD)的患者已经高达1.3亿,其中全国平均水平大概10.8%左右,上海是11.8%,北方(16.9%)高于南方。且在不同的肾病患者,高血压发病率也不同,肾血管性疾病与糖尿病肾病分别以93%和87%居首两位。

肾脏既是高血压调节的重要器官,又是高血压性损害的主要靶器官。一方面肾脏通过改变对水钠代谢的调节以及分泌升压和降压物质,从多方面影响血压(肾脏对血容量/AngⅡ/AT1/VP的调节)。另一方面高血压又可以造成肾脏结构和功能的受损,导致肾实质性缺血、肾小管萎缩,最终出现肾功能不全。大量的循证研究及临床实践均提示降低血压具有重要的肾脏保护作用。降压最直接表现在可减少蛋白尿的形成,并且在改善肾小球滤过功能,延缓肾脏损害方面同样有重要作用。对正常血压标准值以及降压目标值的认识,目前大部分指南对一般高血压患者仍推荐140/90 mmHg,但高血压合并肾脏病的降压目标值还未统一。高血压肾脏损害已成为我国重要的公共卫生问题,如不采取有效预防措施,问题将变得更加突出。通过各种手段早期对进行性肾损害进行预防和阻断,可以控制或延缓高血压肾功能紊乱的发生发展。早期发现高血压患者肾脏损害并进行有效合理干预治疗,对减少高血压患者心血管事件和ESRD意义重大。

二、 高血压与肾脏损害机制

高血压性肾损害分为三种类型:第一类是高血压性肾损害,分为良性和恶性;第二类是肾实质性高血压,继发性高血压的一种主要类型;第三类是肾脏疾病合并高血压。肾脏损害与血压表现为连续正相关,即血压越高,肾脏损害越严重。在此基础上,慢性肾脏疾病患者肾损害的血压阈值就会降低,若一旦出现血压轻中度增高就会加重肾损害发生。

高血压导致肾脏损害可能机制包括以下几点:1. 高血压可促进肾动脉粥样硬化病变,促进肾内小动脉硬化,导致肾内血管床减少,加重肾小球的缺血改变导致肾小球硬化。2. 肾脏自身调节功能受损与肾小球血流动力学改变,系统高压负荷及传递入肾微血管床的压力升高。3. 非血压依赖性的肾脏功能破坏,包括:肾脏局部RAAS激活;氧化应激和盐敏感(高盐GFR下调);内皮功能与免疫机制;遗传易感性(出生时肾单位减少)。4. 足细胞Nephrin信号异常改变,肾小球损害蛋白尿。

高血压可能通过促进肾动脉粥样硬化等病变以及如肾小球血管血流动力学的改变等方式,在经历长期的系统高压后,会导致肾小球血管压力增加,同时加上非血压依赖性的肾脏功能破坏,比如RAAS等系统的激活,基因敏感性,遗传易感性等因素,共同构成了促使高血压肾脏损害主要机制。而既往的大规模临床试验和循证医学证据均提示降低血压具有肾脏保护功效,可通过减少蛋白量的生成、降低微量蛋白尿进而改善肾小球滤过功能。因此,高血压的治疗不能仅满足与降压的本身,还必须重视肾脏的保护及肾功能紊乱的逆转。

三、 Nephrin因子——高血压肾损害新标志物

RAAS系统与高血压及肾脏损伤密切相关,内分泌方式作用的RAAS在急性背景下起作用,主要结果是维持机体循环血流动力学正常,其活性异常参与心血管肾脏结构重塑、高血压肾病进展。但其自分泌、旁分泌方式更为重要,肾脏局部组织RAAS中AngⅡ浓度高,作用持久,参与肾脏损伤后炎症、免疫、增生、代谢以及足细胞Nephrin 信号改变等。

1. Nephrin因子与肾小球足细胞关系密切

肾脏足细胞蛋白Nephrin因子与高血压肾损害已成为近年来肾脏病学界的研究热点之一。足细胞蛋白Nephrin是免疫球蛋白超家族成员,编码基因NPH1,分子量为135×103的跨膜蛋白,含胞内区、跨膜区和胞外区,被认为是SD栅栏结构的一部分,其正常表达为SD拉链结构的必要条件。

Nephrin因子在肾脏中特异性表达于足细胞,涉及肾小球滤过屏障的完整性及肾脏功能的调节,其活性和表达异常涉及高血压状态下肾脏结构损伤及糖尿病肾病的发病。足细胞蛋白Nephrin缺失被认为是肾小球损伤特异性的病理特征之一。Nephrin作为肾小球上皮细胞裂孔隔膜的主要组成成分,对于调节和稳定肾小球滤过屏障的完整性以及肾脏功能起着关键作用。Nephrin表达的减少会造成足细胞凋亡、脱落和融合,最终导致蛋白尿等肾功能不全症状。同时在体外培养足细胞的研究也证实了这一效果,即Nephrin表达如果下调,足细胞出现凋亡现象会增加。如果通过像AT1受体阻断剂之类的临床比较经典的降压药物改善Nephrin表达,可明显改善高血压所造成的肾脏损伤,甚至可逆转血管紧张素所介导的足细胞凋亡、肾小球结构功能破坏等现象。

2. Nephrin因子在高血压的不同时期对肾脏损害程度不一

Nephrin因子的异常改变,对伴有肾脏损害的高血压患者而言,在高血压的不同时期对肾脏损害程度不一,早期可以通过自我代偿和自动调节等机制使肾血流维持正常,即肾血管的阻力可以维持不变。但中晚期随着血压持续增高,可导致更多肾单位的缺失,包括激活RAAS系统、Nephrin因子下调等,最终可共同促进中后期肾脏损害的发生。血管紧张素Ⅱ是破坏Nephrin表达的重要因子,高血压中期左右,血管紧张素Ⅱ所介导的高血压肾脏损害中,Nephrin因子表达增高;而随着高血压进展,晚期高血压中肾脏Nephrin表达却降低,因此Nephrin因子变化可能是起代偿性的肾脏保护作用,到高血压晚期,肾脏结构功能也相应出现改变。因此,高血压的治疗还必须重视对肾脏、心血管等靶器官的保护。

3. Nephrin因子的缺失更易造成肾脏损伤

ACE2在肾脏局部的RAAS中增高,可使Nephrin因子活性改变。Nephrin特异性表达于肾脏足细胞,对维持足细胞的正常结构以及调节高血压状态下的肾脏功能的维持具有非常重要的作用。因此,如果Nephrin的活性表达异常会涉及高血压肾脏结构功能的损伤以及糖尿病肾病的发生。而我们课题组长期从事ACE2/Nephrin信号对高血压靶器官,包括在心脏、血管以及肾脏中的调控作用。研究中发现,在高血压状态Nephrin因子无论是蛋白水平还是mRNA水平均明显降低,在伴有肾脏纤硬化同时还有肾脏炎症、肾小球结构的改变,而通过重组ACEI/ARB,对其进行干预之后可提升Nephrin因子表达,同时可明显改善高血压状态下的肾脏纤硬化,并大大降低高血压介导的肾脏炎症损伤。若Nephrin因子缺失,可导致肾小球的结构改变,乃至发生足细胞足突融合,蛋白相关功能改变包括24小时微量白蛋白明显增加。换言之,Nephrin基因缺失,可以促进蛋白尿的增加。

四、 ACE2/Nephrin信号与高血压肾损害

1. ACE2与Nephrin因子“互惠互利”

一位日本学者在自发性高血压大鼠(SHR)和卒中性高血压大鼠(SHRSP)的研究中发现,高血压肾脏组织中Nephrin因子明显下调,同时还伴有足细胞的细胞蛋白降低和肾脏功能的下调。有趣的是,通过免疫荧光鉴定ACE2、ACE、Nephrin因子在肾脏表达时,发现ACE2和ACE共定位在肾小球,Nephrin因子定位只与ACE2共定位在肾小球,而与ACE表达的部位并不一致,这提示ACE2可能通过Nephrin因子从而发挥对肾脏的调控作用。

同时我们的研究提示,对于因高血压引起的肾脏损伤样本中,发现ACE2缺失的过程可以大大促进血管紧张素Ⅱ所介导的Nephrin因子表达下调。高血压往往伴有动脉粥样硬化的发生。我们课题组新近研究提示高血压状态下肾脏组织ACE2和Nephrin表达出现下调,伴有ACE表达水平升高,提示着肾脏ACE2/ACE水平失衡与Nephrin因子表达异常在高血压肾损害发病过程中可能起着重要的作用。在高血压状态下,RAS系统激活并通过AngⅡ-AngⅡ1型受体信号增强和Nephrin因子表达下调,肾脏组织出现肾小管萎缩、大量炎症细胞浸润、肾间质成纤维细胞增殖、活化及表型转分化,促使过量细胞外基质(ECM)在肾间质积聚,最终取代正常肾脏结构,导致的肾小球硬化,造成肾功能不全或衰竭。在ApoE/ACE2双基因敲除(DKO)小鼠中,我们发现ACE2缺失进一步促使ApoE KO小鼠肾脏Nephrin因子表达明显下调。在利用免疫组化和免疫荧光技术鉴定后,进一步验证了在ApoE/ACE2 DKO小鼠中,ACE2基因缺失可显著促进肾脏AT1受体的表达增加,同时伴有肾脏组织中白介素(IL)1、IL6、TNF-α等炎症信号的增加。另外,通过对血压水平测定我们发现,无论是ApoE/ACE2 DKO小鼠还是单纯ACE2 KO小鼠血压水平均明显上调,同时会伴有氧自由基的生成增加[2]。进一步利用Masson胶原染色和透射电镜技术观察发现,在高血压小鼠肾脏损伤中,炎症因子和Nephrin表达明显下调,通过ACE2干预,可以改善Nephrin因子的表达,同时也伴有肾脏结构损伤的改善。

2. ACE2/Nephrin信号为糖尿病肾病中潜在的预警指标

在糖尿病相关的肾脏损害方面我们也发现,利用重组ACE2可大大改善糖尿病介导的肾脏损伤,同时也明显改善微量糖蛋白尿。因此,ACE2对高血压及糖尿病相关的肾脏损害均具有一定的保护功效。在ACE2和Nephrin因子相关的研究中,结果表明ACE2可通过促进Ang-(1-7)水平和Mas受体表达或者活性增加,对RAS系统的AngⅡ/Ang-(1-7)生成平衡起着重要的调控作用,提示ACE2/Nephrin信号对高血压等心血管疾病以及慢性肾脏病防治提供新的思路[2-4]。

高血压合并肾脏损害的临床用药一般在有蛋白尿的情况下首选ACEI/ARB,而且通过实验发现,ARB可以大大促进ACE2的表达上调及Nephrin因子的改善。因此,这种肾脏保护作用很可能是通过改善ACE2及Nephrin因子来提供它的相关机制。

五、小 结

高血压既是引起慢性肾脏疾病的原因之一,也是肾损伤和肾功能衰竭的重要危险因素。对血压和肾脏影响较大的RAAS中的ACE2和Nephrin因子可能会作为高血压肾脏损害新的标记物。ACE2/ACE水平失衡往往导致AngⅡ-AngⅡ1型受体作用反馈性增强,后者通过影响Nephrin因子触发和介导肾脏炎症介质生成及足细胞结构破坏,造成高血压肾损伤。Nephrin因子缺失被认为是高血压肾脏损害特异性的病例特征之一,可以触发和介导炎症及肾脏结构功能破坏,造成高血压肾损伤。因此,调节ACE2/Nephrin信号有望为将来高血压肾脏损害防治提供新的思路。

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来源: 《门诊》杂志
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